Clopidogrel

Wissenschaftler der Universität zu Köln haben in einem internationalen Forschungsprojekt die Wirkungsvariabilität von Clopidogrel untersucht. Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel wird neben Acetylsalicylsäure als Standardpräparat bei Eingriffen an den Koronargefäßen benutzt, um Restenosen zu verhindern. Jedoch reagieren viele Patienten unterschiedlich auf das Medikament.

Das Team um Dirk Taubert vom Institut für Pharmakologie hat mit Mitarbeitern von Prof. Dr. Hans-Günther Schmalz (Institut für Organische Chemie) und kardiologischen Kollegen aus dem niederländischen St.-Antonius-Hospital in Nieuwegein geforscht. „Die Ursachen der Wirkungsvariabilität von Clopidogrel werden bereits intensiv untersucht, jedoch mit mäßigem Erfolg“, sagt Taubert. Seine Arbeit präsentiert in einem multidimensionalen Projekt aus experimentellen, klinischen und epidemiologischen Studien einen neuen Erklärungsansatz für die Wirkungsvariabilität von Clopidogrel.

Danach ist das Enzym Paraoxonase-1 (PON1) ausschlaggebend für die Aktivierung von Clopidogrel, wie die Forscher online in „Nature Medicine“ berichten (www.nature.com, doi: 10.1038/nm.2281). Sie testeten die klinische Bedeutung von genetischen Variationen (Polymorphismen) des Enzyms bei Herzpatienten, die nach Stentimplantation mit Clopidogrel behandelt wurden.

Es fiel auf, dass Patienten mit dem PON1-QQ192-Genotyp eine höhere Anfälligkeit für eine Thrombose hatten als solche mit dem RR192-Genotyp. Die QQ192-Patienten wiesen zudem eine niedrigere PON1-Plasma-Aktivität, niedrigere Plasmakonzentrationen des aktiven Stoffwechselprodukts sowie eine geringere Plättchenhemmung als die RR192-Gruppe. Daher sehen die Forscher in PON1 einen Schlüsselfaktor zur Aktivierung von Clopidogrel, was neue Möglichkeiten für die Klinik eröffnet: „Durch einen Gen- oder Enzymaktivitätstest könnten Patienten, die schlecht auf Clopidogrel ansprechen, vorher identifiziert werden. Für sie kämen alternative Plättchenhemmer in Betracht“, erklärt Taubert.

Bisher führte man die individuellen Wirkunterschiede von Clopidogrel auf seine Verstoffwechselung unter Beteiligung mehrerer CYP-P450-Isoenzyme zurück, die polymorph exprimiert werden. So tragen 30 Prozent der Mitteleuropäer eine homo- oder heterozygote Mutation im codierenden Gen für das Isoenzym CYP2C19, das bei der Umwandlung von Clopidogrel zu seiner aktiven Wirkform beteiligt ist. EB

Artikel DÄB Jg. 108 Heft 3 21.1.2011

Reference: Clopidogrel